Una nuova speranza per la lotta al cancro chiamata PAT-ChIP

21 gennaio 2011  |  di  |  Pubblicato in Innovazione

Si chiama ‘PAT-ChIP’ (Pathology Tissue-Chromatin Immunoprecipitation) la nuova procedura sperimentale con la quale in futuro si potranno studiare gli aspetti molecolari dello sviluppo tumorale e con la quale si è compiuto un importante passo nella ricerca contro il cancro.

La nuova tecnica è stata sviluppata nel laboratorio di Patologia Molecolare ‘PaoLa’ (Dipartimento di Scienze Biomolecolari) diretto da Mirco Fanelli, in collaborazione con l’Istituto Europeo di Oncologia (IEO)l’Istituto FIRC per l’Oncologia Molecolare (IFOM) di Milano.

Lo studio della ‘PAT-ChIP’, recentemente pubblicato sulla rivista multidisciplinare statunitense ‘PNAS’, consentirà di ampliare enormemente le possibilità di studio delle modificazioni epigenetiche dei tessuti tumorali.

Foto Laboratorio PaoLa. Da sinistra a destra: Mirco Fanelli, Stefano Amatori, Emanuela Di Febo

Foto Laboratorio PaoLa. Da sinistra a destra: Mirco Fanelli, Stefano Amatori, Emanuela Di Febo

Ma cosa intendiamo per modificazioni epigenetiche? Abbiamo intervistato Mirco Fanelli, direttore del laboratorio di ricerca ‘PaoLa’.

“Bisogna innanzitutto introdurre il concetto di epigenetica che rappresenta tutte quelle modificazioni bio-chimiche che sono capaci di controllare il funzionamento dei geni senza alterarne la sequenza del DNA.

Stiamo dunque parlando di importanti processi molecolari che hanno come bersaglio le proteine istoniche e lo stesso DNA (la cosiddetta “cromatina”) e che permettono il corretto funzionamento del nostro patrimonio genetico.

Negli ultimi decenni sono state individuate innumerevoli modificazioni del DNA (modificazioni genetiche) che contribuiscono in maniera più o meno marcata al fenotipo tumorale. Contemporaneamente, negli ultimi anni,  si è preso atto che una cellula, nel suo percorso da normale a tumorale, accumula anche alterazioni epigenetiche che inducono progressivamente al malfunzionamento dei suoi geni, anche se non mutati.

Non ci si deve stupire dunque se all’ormai famoso ‘codice genetico’ abbiamo anche aggiunto il ‘codice epigenetico’ che crediamo essere ugualmente importante per il corretto funzionamento delle nostre cellule e dei nostri tessuti”.

Perché il cancro?

“Il cancro è la patologia probabilmente più studiata in campo epigenetico e paradossalmente, come spesso capita in campo scientifico, ci ha fornito la possibilità di acquisire gran parte delle informazioni oggi a nostra disposizione. La cellula neoplastica infatti è ricca di aberrazioni epigenetiche che portano da un lato alla disregolazione del controllo dell’espressione genica e, dall’altro, alla perdita della stabilità genomica.

Il livello di espressione dei nostri geni è controllata in maniera molto raffinata da fenomeni epigenetici (acetilazione e metilazione istonica, metilazione del DNA) che hanno luogo nelle  regioni regolatorie della loro attività trascrizionale (promotori). Anomalie di questi meccanismi epigenetici porta ad aberranti livelli di espressione di molti geni con la progressiva perdita del controllo della proliferazione, della maturazione e della sopravvivenza delle nostre cellule: l’anticamera dello sviluppo tumorale.

Se a questo aggiungiamo la possibilità che la cellula possa subire una globale perdita dei livelli di metilazione del proprio DNA (altra aberrazione epigenetica), predisponendo il proprio genoma ad accumulare mutazioni (la cosiddetta instabilità del genomica), ecco che il gioco è fatto e molto probabilmente, in un arco di tempo più o meno lungo, si potrà osservare la trasformazione della cellula”.

La PAT-ChIP cosa comporterà?

“Fino ad oggi, gli studi epigenetici sono stati condotti utilizzando modelli in vitro (cellule tumorali coltivate in laboratorio) e solo recentemente sono stati fatti passi avanti nella messa a punto di strategie sperimentali che potessero permettere tali studi in modelli più complessi (embrioni murini, tessuti freschi).

Il nostro studio dimostra che è possibile applicare la tecnica dell’immunoprecipitazione di cromatina (ChIP) utilizzando campioni di tessuto fissati ed inclusi in paraffina (FFPE-tissues: formaldehyde-fixed paraffin-embedded tissues). Per capirci, questi tessuti derivano dalle comuni biopsie e resezioni chirurgiche e vengono normalmente utilizzati per le procedure diagnostiche di routine e poi conservati per decenni nei laboratori di anatomia patologica”.

La figura (1) rappresenta parte di un vero archivio di tessuti FFPE e la potenzialità della PAT-ChIP d’indagare le modificazioni epigenetiche a livello genomico

La figura (1) rappresenta parte di un vero archivio di tessuti FFPE e la potenzialità della PAT-ChIP d’indagare le modificazioni epigenetiche a livello genomico

Possiamo quindi solo immaginare la mole di campioni disponibile al mondo, delle patologie più svariate non solo casi di tumore, che potremmo utilizzare per capirne un po’ di più. Il nostro studio dimostra inoltre che l’indagine epigenetica può essere effettuata non solo a livello di determinati geni o loci genomici ma su tutto il genoma umano, arrivando a sequenziarlo nella sua interezza. L’aspetto che speriamo stuzzicherà l’interesse dei colleghi di tutto il mondo è che questi campioni rappresentano il vero tessuto patologico del paziente (e non un modello in vitro approssimato, per definizione, alla realtà) di cui, e qui arriva il bello, conosciamo molti degli aspetti clinici (grado di severità, risposta terapeutica, decorso clinico, sopravvivenza, etc.) che potranno essere associati agli aspetti molecolari epigenetici che saranno studiati. In pratica, è come poter interrogare la vittima di un omicidio e scoprire retrospettivamente il/i colpevole/i.

Grazie all’enorme disponibilità di campioni per una stessa patologia, si potranno anche ottenere risultati su un numero statisticamente rilevante di pazienti ed ottenere così risultati molto più credibili e possibilmente corrispondenti alla realtà”.

Quali altre ricerche state conducendo?

“La nostra attività è anche focalizzata allo sviluppo di nuove molecole con attività antitumorale ed abbiamo brevettato di recente  una nuova classe di composti molto interessanti (in collaborazione con il gruppo diretto dal Prof. Vieri FusiIstituto di Scienze Chimiche – Università di Urbino) . Purtroppo, come capita in molti altri laboratori italiani, le risorse non sono sufficienti per coprire i costi della nostra attività. Il supporto (economico ed intellettuale) di grandi centri di ricerca e scienziati (Prof. Pier Giuseppe Pelicci – Prof. Saverio Minucci – IEO di Milano) diventa cruciale per raggiungere quei livelli di eccellenza che sarebbero altrimenti neanche immaginabili.

In un periodo storico che possiamo definire quantomeno ‘difficile e paradossale’, per la ricerca ed i ricercatori italiani, lasciateci la soddisfazione di aver risposto con i fatti”.

Il Gruppo di Patologia Molecolare di Fano

Mirco Fanelli, da nove anni è ricercatore presso l’Università di Urbino e coordina il gruppo di ricerca in Patologia ed Oncologia Molecolare “PaoLa” presso la sede del Corso di Laurea di Biotecnologie a Fano. Coautore del lavoro è Stefano Amatori, giovane ricercatore (attualmente borsista dell’Istituto Europeo di Oncologia) formatosi presso l’Ateneo urbinate.

I TUMORI IN ITALIA – RAPPORTO 2009 - I trend di incidenza e mortalità dell’Associazione italiana registri tumori (AIRTUM) 1998-2005 (Pdf)

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